【药理学总结】30、人工合成抗菌药

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人工合成抗菌药

一、喹诺酮类

第一代:萘啶酸,已淘汰(1962)

第二代:吡哌酸,已淘汰(1974)

第三代:诺氟沙星(1979)

第四代:曲伐沙星(1997) 

注:第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子,统称氟喹诺酮类

抗菌机制

1、抑制细菌DNA螺旋酶II和IV。抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能,使DNA超螺旋结构不能封口,细菌DNA单链断裂导致细菌死亡。意义:选择性抑制细菌DNA螺旋酶,对人体拓扑异构酶影响小,故一般毒性小。

2、改变细胞壁糖肽的构成, 使糖肽降解,菌体裂解。诱导DNA的SOS修复,使DNA错误复制,导致基因突变。

耐药机制

细菌细胞膜通透性改变,使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物,造成低浓度耐药 L细菌DNA螺旋酶基因突变,使作用靶位构象改变,造成高浓度耐药

共同特性

抗菌谱

广谱、杀菌剂。对需氧及厌氧菌均有杀菌作用。G-菌,包括铜绿假单胞菌,G+菌,包括耐药金葡菌, 结核杆菌,支原体,衣原体,军团菌,弯曲菌

药代动力学特性良好:

1)口服吸收好,血药浓度高(口服、注射制剂)  

2)半衰期相对长 

3)血浆蛋白结合率低,表观分布容积值较大  

4)分布广泛,组织药物浓度高

临床应用广泛

呼吸系统感染:尤其是下呼吸道感染,对铜绿假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱 泌尿生殖系感染 胃肠感染 骨、关节、软组织感染 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染

不良反应

少,发生率平均约为5% 

1、胃肠反应 中枢兴奋症状

癫痫  环丙沙星>依诺沙星>培氟沙星。

机制

透过血脑屏障,阻断GABA与受体结合。

防范

神经系统疾病患者慎用。

2、关节痛,关节炎

机制

可损害幼年动物关节软骨。

防范

孕妇和婴幼儿慎用 

3、光敏反应

表现

光感性皮炎,皮肤灼伤和水疱。

防范

避免直接暴露于阳光,慎用司帕沙星、洛美沙星,培氟沙星,依诺沙星、氟罗沙星

氟嗪酸(氧氟沙星)

第三代喹诺酮类 抗菌谱广,对厌氧菌,支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好 痰、尿液及胆汁中药物浓度高,可通过血脑屏障,尿液中浓度是喹诺酮类中最高用于下呼吸道感染,耐药伤寒、淋球菌,衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染;难治性结核病。

左氧氟沙星

氧氟沙星左旋体,抗菌谱相同,抗菌活性、水溶性增强,不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的

二、磺胺类

分类

根据t1/2长短分为三类

短效类(<10 h):磺胺异噁唑(SIZ)

中效类(10-24 h):磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑

长效类(>24 h):磺胺对甲氧嘧啶(SMD)、磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM,周效磺胺

抗菌机制

氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似,竞争性地与FH2合成酶结合,抑制FH2合成,抑制核酸合成,进而抑制细菌生长繁殖

耐药机制

细菌PABA产生增加,削弱磺胺竞争性;细菌FH2合成酶改变,亲和力下降;细菌灭活药物能力增强;细菌代谢途径改变;细胞膜或胞壁对药物通透性降低

临床应用

全身性感染:流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶(SD),鼠疫,痢疾;肠道感染:细菌性痢疾,溃疡性结肠炎;局部感染:烧伤或大面积创伤,眼部感染

不良反应

1、肾脏损害,表现

结晶尿、血尿、管形尿,以SD常见 –机制:其乙酰化物在尿中溶解度小,易形成结晶,损害肾脏。预防:查尿常规;服等量NaHCO3;多饮水

2、血液系统损害 –表现

红细胞、粒细胞、血小板减少 –机制:抑制造血系统FH4合成 –预防:查血常规;及时停药,6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用;

3、核黄疸症 –表现

新生儿致死性脑核黄疸症 –机制:与胆红素竞争结合血浆蛋白,游离胆红素增多,进入脑中胆红素增多。预防:新生儿、婴幼儿、孕妇禁用

4、肝损害 –表现

黄疸,肝功能减退;急性肝坏死 –机制:经肝脏代谢,肝中药物浓度高 –预防:肝功能不全者禁用。

5、过敏反应

皮疹,血管神经性水肿

磺胺嘧啶(SD)

中效磺胺类。对脑膜炎双球菌,溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用。治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药。与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者奴卡菌感染。肾损害较常见

磺胺甲噁唑(SMZ)

中效类磺胺,又称新诺明。抗菌谱广,作用强,抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感。用于单纯性(大肠杆菌性)尿道感染,伤寒、流行性脑膜炎等 变态反应较常见,可造成肾损害

甲氧苄啶(TMP)

又称磺胺增效剂:抗菌谱与磺胺甲噁唑相似,抗菌活性弱。对G+、G-菌敏感,但单用易产生耐药性。抗菌机制:抑制FH2还原酶,使FH2不能还原成FH4,妨碍核酸合成

TMP与磺胺合用机制

抗菌谱相似,主要适应症相同 双重阻断叶酸代谢,增强抑菌作用,甚至出现杀菌作用。减少耐药菌株产生。药代动力学特性相似,TMP毒性小,合用减少磺胺和自身用量,减少不良反应发生

呋喃妥因(呋喃坦啶)

抗菌谱

对多数G+和G-菌作用较强,对铜绿假单胞菌无效。

作用机制

杀菌药,干扰细菌酶系,代谢紊乱或损伤DNA。 

临床应用

泌尿道感染(尿中浓度高)。

不良反应

胃肠道反应,肺纤维化  

禁用

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿(<1月)及妊娠3个月孕妇

甲硝唑(灭滴灵)

抗厌氧菌、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、滴虫,耐药性少。

作用机制

体内转变成具有细胞毒作用的还原物质,抑制DNA合成,促进DNA降解,干扰厌氧菌生长繁殖,使细菌死亡。

用于治疗和预防厌氧菌感染,阿米巴病,是治疗贾第鞭毛虫病、阴道滴虫病首选药

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