【药理学总结】26、β-内酰胺类抗生素

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β-内酰胺类抗生素

一、分类

青霉素类:天然青霉素、半合成青霉素;

头孢菌素类:一、二、三、四代ˉ非典型的β-内酰胺类、头霉素类;

氧头孢烯类:碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制药

二、抗菌机制

作用于青霉素结合蛋白(PBPs),阻碍细胞壁合成,使细胞壁缺损,水分渗入,菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶,使细菌裂解溶化

影响抗菌作用因素

药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易;药物对 B-内酰胺酶(第二道水解屏障)稳定性;药物与PBPs亲和力

三、耐药机制

1、产生水解酶

窄谱酶

仅能水解青霉素或头孢菌素;

广谱酶

水解青霉素和头孢菌素;

超广谱酶

水解第三代头孢菌素和单环b-内酰胺类,克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生

2、牵制机制

大量B-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后,使药物停留于G-菌胞膜外间隙;两种或两种以上细菌时,其中一种耐药菌有“牵制机制”,同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护

3、PBPs组成和功能发生变化

耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力;耐药菌株增加PBPs合成;耐药菌株产生新的PBPs

4、胞壁外膜通透性改变

大肠杆菌突变,使胞膜通道蛋白丢失,通透性减小;铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白,对B-内酰胺类天然耐药

5、自溶酶减少

细菌对青霉素类抗生素的耐受性,青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用,而杀菌作用较差。原因:细菌缺少自溶酶

四、青霉素类抗生素

(一)青霉素(penicillin)又称苄青霉素、青霉素G

抗菌作用

1.G+菌。 高度敏感: 球菌——肺炎球菌,溶血性链球菌,草绿色链球菌;杆菌——白喉杆菌,炭疽杆菌; 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌,破伤风杆菌,难辨杆菌,丙酸杆菌,真杆菌,乳酸杆菌。敏感但易耐药: 金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌——产青霉素酶

2. G-菌。高度敏感:球菌——脑膜炎球菌,韦容球菌;杆菌——流感杆菌,百日咳杆菌;敏感但耐药:淋球菌(产生β-内酰胺酶)

临床应用

首选用药:溶血性链球菌:扁桃体炎,丹毒,猩红热,败血症;草绿色链球菌:治疗和预防感染性心内膜炎;肺炎球菌:大叶性肺炎,中耳炎;放线菌病,梅毒,回归热,钩端螺旋体病,鼠咬热;与抗毒素合用治疗:破伤风,白喉敏感但耐药:流行性脑膜炎,淋病

不良反应

1、变态反应,常见:过敏性休克,溶血性贫血,药疹,药热;罕见:嗜酸粒细胞增多症,颅内压增高。机制:青霉素降解产物等致敏原所致。预防:询问过敏史,皮肤过敏试验。急救:肾上腺素,氢化可的松等

2、赫氏反应:青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时,出现症状加剧,表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等,发生于治疗内6-8 h,12-24 h内消失。

机制

形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物。螺旋体释放非内毒素致热原,对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命

(二)半合成青霉素-耐酶青霉素类

异噁唑类青霉素:苯唑西林,氯唑西林,双氯西林和氟氯西林等。耐酶,可口服,胃肠吸收好,仅用于耐药金葡菌所致严重感染,以及需长期用药的慢性感染

(三)半合成青霉素-广谱青霉素类

氨苄西林,阿莫西林(羟氨苄青霉素)。特点:1. 对G+和G-菌均有杀菌作用、2. 可口服 、3. 不耐酶,对耐药金黄色葡萄球菌无效

(四)半合成青霉素-抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

羧苄西林(carbenicillin)。对铜绿假单胞菌,变形杆菌,产黑色素类杆菌,放线菌属,某些厌氧菌作用较强;用于铜绿假单胞菌全身感染,变形杆菌,大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染;抗菌活性低,易产生耐药性,与庆大霉素配伍,但不能混合静脉注射。

(五)主要作用于G-杆菌的青霉素类

匹美西林,美西林,替莫西林,作用于G-菌,对某些肠杆菌科抗菌活性较强,用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等

五、头孢菌素类抗生素

第一代头孢菌素特点

头孢氨苄、头孢唑啉(先锋霉素V) 头孢羟氨苄、头孢拉定(先锋霉素VI)。

(1)对青霉素酶稳定,可被G-菌的b-内酰胺酶水解;

(2)抗菌谱较窄,对G+菌作用较第二、三代强,对G-菌作用较差;

(3)对肾脏有一定毒性;

(4)用于耐药金葡菌感染,敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染

第二代头孢菌素特点

头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。

对多数b-内酰胺酶较稳定,抗菌谱较广,对G+菌作用与第一代相似或稍弱,对G-菌作用增强,对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱,用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染,对肾脏毒性较第一代轻

第三代头孢菌素特点

头孢曲松(罗氏芬、菌必治),头孢噻肟、头孢哌酮(先锋必),头孢拉定(复达欣)。

抗绿脓杆菌作用最强,对G+菌作用弱于第一、二代,对G-菌作用更强,对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效,对粪链球菌、难辨杆菌无效,对b-内酰胺酶稳定,对第一、二代耐药G-菌有效。对肾脏基本无毒性,t1/2较长,分布广泛,组织穿透力强,可渗入脑脊液

第四代头孢菌素特点

头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)、头孢利定。对G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶高度稳定,抗菌谱广,对G+菌,尤其对金葡菌抗菌作用增强,对G-菌范围增加,对部分厌氧菌亦有作用,对铜绿假单胞菌作用强,用于对其他头孢菌素耐药的各种感染,对肾脏基本无毒性

头孢菌素类不良反应

1、过敏反应

皮疹(斑丘疹)——最常见,速发性过敏反应:

过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似,对头孢菌素过敏者,绝大多数对青霉素过敏;

2。肾脏毒性

经肾排泄,第二、三代对肾脏很少或基本无毒性,但仍偶见肾损害,与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用,可相互间显著增强肾毒性,禁止合用。第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死   

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